Sekolah Menengah Kebangsaan Sultan Ismail (SMKSI) ditubuhkan pada tahun 1970. Sekolah ini pada asalnya adalah sebahagian daripada ‘Sultan Ismail College” (SIC) yang nama asalnya ialah Ismail English School, yang telah ditubuhkan pada tahun 1936. Ia mendapat nama sempena nama Baginda Al-Sultan Ismail Ibni Almarhum Sultan Muhamad IV (1920 – 1944). Sekolah ini merupakan sekolah aliran Inggeris yang pertama didirikan oleh British di negeri Kelantan.
Pada tahun 1962, Ismail English School yang merupakan sebuah sekolah rendah telah dipindahkan ke sekolah baru dan dikenali sebagai Sekolah Rendah Sultan Ismail (1), terletak di Batu 2, Jalan Kuala Krai, Kota Bharu. Manakala bangunan sekolah yang sedia ada ini pula diserahkan kepada pentadbiran Sultan Ismail College (SIC) sepenuhnya yang menempatkan pelajar-pelajar Tingkatan Satu hingga Tingkatan Tiga daripada aliran Inggeris, serta Tingkatan Satu hingga Tingkatan Lima aliran Melayu.
Pada tahun 1970, SIC dipecahkan kepada dua buah sekolah, di mana Sekolah Menengah Rendah mengambil nama Sekolah Menengah Sultan Ismail (SMSI) dan menempatkan hanya pelajar lelaki dari Tingkatan Satu hingga Tingkatan Tiga, manakala peringkat Menengah Atas mengambil nama Maktab Sultan Ismail (MSI/ SIC) menerima pelajar dari tingkatan 4 hingga tingkatan 6 Atas. Manakala pelajar-pelajar dari Aliran Melayu semuanya berpindah ke SMK Puteri, SMK Putera, SMK Kota Bharu dan Sekolah Menengah Ismail Petra (SMIP).
Pada awal penubuhannya, SMKSI mengambil alih pelajar serta empat blok bangunan kayu satu tingkat bagi menempatkan pelajar tingkatan satu hingga tingkatan tiga yang asalnya sebahagian daripada Maktab Sultan Ismail. Sekolah ini menjadi sekolah saluran kepada Maktab Sultan Ismail untuk kemasukan pelajar ke tingkatan 4. Sekolah ini juga mengadakan Kelas Khas untuk pelajar cemerlang yang tidak dapat melanjutkan pelajaran ke Sekolah-sekolah Berasrama Penuh (SBP).
Bermula pada tahun 1979 sehingga 2001, beberapa blok bangunan empat tingkat telah dibina berperingkat-peringkat bagi menampung jumlah pelajar yang semakin bertambah dari setahun ke setahun. Pada tahun 1988, SMKSI mula membuka kelas Tingkatan 4 Aliran Sastera, dan pelajar yang lulus peperiksaan SRP tidak lagi dihantar ke Maktab Sultan Ismail melainkan pelajar yang layak ke Tingkatan 4 Aliran Sains sahaja. Pada tahun 1992, sekolah ini telah mula membuka kelas Aliran Sains untuk pelajar tingkatan 4. Dengan ini, SMKSI tidak lagi menjadi sekolah saluran bagi MSI, hanya pelajar SMKSI yang berjaya dalam SPM akan ditawarkan ke MSI untuk belajar di Tingkatan Enam. Bermula pada tahun 1999, SMKSI telah menjadi sekolah campuran dengan buat pertama kalinya menerima kemasukan pelajar perempuan dari sekolah-sekolah saluran seperti SK Sultan Ismail (1), SK Sultan Ismail (4), SK Bunur Payong, SK Langgar, SK Lundang, SK Zainab (1) dan (2), setelah SMK Zainab (1) menjadi sekolah pilihan/ kawalan seperti SIC.
Serentak dengan pertambahan pelajar dan tuntutan ilmu yang semakin meningkat, mulai tahun 2003 sekolah ini telah melaksanakan persekolahan dua sesi, iaitu sesi pagi untuk pelajar Tingkatan 2 hingga 5, manakala sesi petang untuk pelajar Tingkatan 1. Pertambahan pelajar pada tahun 2004 dan 2005 menyebabkan sesi pagi dikhususkan bagi tingkatan 3 hingga 3, manakala sesi petang pula bagi tingkatan 1 dan 2.
Kemudahan fizikal sentiasa ditambah dan ditingkatkan bagi memenuhi keperluan pelajar di SMKSI. Bermula dengan empat blok bangunan kayu satu tingkat pada awal penubuhannya, kini SMKSI mempunyai 1 blok bangunan 2 tingkat menempatkan pejabat pentadbiran dan bilik guru; 2 blok bangunan 4 tingkat dan 2 blok bangunan satu tingkat untuk pembelajaran; 1 blok bangunan 4 tingkat menempatkan Pusat Sumber Sekolah, Bengkel KHB dan bilik ERT, sebuah masjid dan makmal komputer.
Walau bagaimanapun, SMKSI tidak mempunyai padang bola dan kekurangan kemudahan gelanggang untuk latihan sukan dan permainan. Pengajaran PJK terpaksa dijalankan di padang Maktab Sultan Ismail selain dalam bilik darjah kerana tidak mempunyai padang permainan. SMKSI juga tidak mempunyai dewan untuk menjalankan aktiviti-aktiviti sekolah dengan lebih selesa. Sungguhpun dalam serba kekurangan, pelajar SMKSI dapat membuktikan bahawa mereka masih mampu mencatat kemenangan dan berjaya menempa nama di peringkat negeri, kebangsaan, malahan di peringkat antarabangsa.
SMKSI sedang menuju zaman gemilangnya yang pernah menjadi sebutan masyarakat pada pertengahan 1970-an dahulu. Usaha terus dijalankan oleh warga SMKSI dengan penambahbaikan dari semasa ke semasa demi mencapai visi dan misi sekolah. Semua ini akan dapat menjadi kenyataan dengan adanya komitmen yang tinggi dan kerjasama yang erat antara guru, pelajar dan ibu bapa serta komuniti setempat